SLA, Alzheimer e Demenza Frontotemporale: trovata la ricetta antistress per le proteine TDP-43

Quando le proteine si stressano, perdono le proprie capacità e le cellule riducono le loro funzionalità. In questo caso si fa riferimento alla proteina TDP-43, il cui accumulo in forma di aggregati è associato alla morte neuronale ed è un marcatore della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), dell’Alzheimer, della Demenza Frontotemporale (FTDL). Il corpo, quando è sano, ha trovato un meccanismo di protezione, la SUMOilazione, che previene l’aggregazione di TDP-43.

Sla, Alzheimer e Demenza Frontotemporale

MODENA - In uno studio da poco pubblicato sul prestigioso Science Advances, la Prof.ssa Serena Carra e il team di ricerca dell’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia hanno trovato il meccanismo che attiva la  SUMOilazione  di TDP-43 e, conseguentemente, ha posto delle basi concrete per studiare, in un futuro prossimo, nuovi bersagli terapeutici.

Come funziona la TDP-43

La proteina TDP-43 lega numerosi RNA e ne regola la funzionalità. D’altro canto, l’RNA stabilizza la proteina TDP-43 e ne previene l’aggregazione, che ne causa la perdita di funzionalità. Tuttavia, in condizioni di stress TDP-43 può non legare in modo efficiente l’RNA e diventa vulnerabile, così la cellula attiva un meccanismo protettivo: la SUMOilazione, ossia la cellula attacca sulla proteina TDP-43 delle etichette SUMO (in particolare SUMO2/3).  C’è uno specifico enzima che svolge questa funzione, identificato dal gruppo di ricerca della prof.ssa Carra: si chiama PIAS4 ed è come un guardiano che salvaguarda le molecole indifese di TDP-43 ed attraverso la SUMOilazione ne mantiene la solubilità in condizioni di pericolo.

Nessuna protezione

Nei soggetti affetti dalle forme sporadiche e familiari di SLA e dalla Demenza Frontotemporale, il guardiano PIAS4 non riesce a proteggere le molecole di TDP-43 in pericolo e questo meccanismo protettivo diventa difettoso. Studi futuri investigheranno se questo meccanismo è alterato anche nel 50% dei malati di Alzheimer che presentano aggregati di TDP-43.

Chi è Serena Carra

Serena Carra, Professore Associato del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze di Unimore:

“Le principali funzioni di TDP-43, la sua presenza in aggregati nelle cellule dei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale, così come gli effetti nefasti della sua aggregazione sono noti da circa 20 anni. Nessuno, però, aveva compreso appieno l’importanza del meccanismo della SUMOilazione e del suo ruolo protettivo per la proteina TDP-43.  Nel 2019, abbiamo intuito che questo meccanismo era stato incautamente trascurato e abbiamo aperto una nuova linea di ricerca. Oggi abbiamo dimostrato che la SUMOilazione mantiene stabile la proteina TDP-43 e riesce a prevenirne l’aggregazione in condizioni di stress, mantenendone le funzionalità necessarie alla vita cellulare. Questo meccanismo protettivo non riguarda tutte le molecole di TDP-43, ma solo quelle che, a causa dello stress, si trovano in una situazione di pericolo e che non legano in modo efficiente l’RNA, il suo “compagno di vita”. Futuri studi dovranno stabilire se nuovi approcci farmacologici volti a potenziare l’attività del guardiano di TDP-43, PIAS4, e di questo meccanismo di protezione, la SUMOilazione, potranno contrastare l’aggregazione di TDP-43 nei pazienti affetti da SLA e Demenza Frontotemporale.”

Meccanismi molecolari

Serena Carra ha potuto condurre le ricerche sui meccanismi molecolari coinvolti nella Sclerosi Laterale Amiotrofica e Demenza Frontotemporale grazie al contributo di tre realtà impegnate nel supportare la ricerca: il  Grant mid-career finanziato da Fondazione Armenise Harvard e Airalzh Onlus nel 2022-23, riservato ai ricercatori giunti a metà della loro carriera con l’obiettivo di far proseguire le ricerche in una fase critica del proprio percorso professionale, e diversi Grant supportati dal 2014 da Fondazione AriSLA, attraverso i suoi Bandi di annuali destinati a finanziare innovativi progetti di ricerca sulla SLA, selezionati dopo una rigorosa valutazione scientifica.